คริกร่วมกับผู้ร่วมงานอีก 2 คนได้ช่วยกันพัฒนาทฤษฎีทางคณิตศาสตร์ของการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ในโมเลกุลเกลียวคู่ ซึ่งผลตามทฤษฎีนี้เข้ากันได้พอดีกับข้อมูลเอกซ์เรย์ที่ได้จากโปรตีนที่มีลำดับของกรดอะมิโนในเกลียวคู่อัลฟา (ตีพิมพ์ในวารสารเนเจอร์ พ.ศ. 2495) ทฤษฎีการเลี้ยวเบนของรังสีเกลียวคู่ได้กลายเป็นประโยชน์อย่างมากในการสร้างความเข้าใจโครงสร้างของดีเอ็นเอ

แผนภุมิแสดงคู่ฐานโครงสร้างหลักของดีเอ็นเอ ที่คล้ายกันของควานายน์: ซิสโตไซน์และอะเดนไนน์: ไทอามี ที่คู่ฐานล่างจะถูกยึดเข้าด้วยกันโดยแรงเกาะเกี่ยวกันของไฮโดรเจน ฟอสเฟตที่เป็นโครงกระดูกสันหลังหลักจะไม่วางตัวขนาน

ปลายปี พ.ศ. 2494 คริกเริ่มงานกับเจมส์ ดี. วัตสันที่หอคาร์เวนดิชในมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ โดยใช้ผลการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของ มอริส วิลคินส์ เรมอนด์ โกส์สลิงและโรซาลินด์ แฟรงคลินแห่งคิงส์คอลเลจแห่งลอนดอน วัตสันและคริกได้ร่วมกันพัฒนาหุ่นจำลองของโครงสร้างเกลียวคู่ของดีเอ็นเอซึ่งตีพิมพ์ในปี พ.ศ. 2496 ซึ่งมีผลให้ทั้งสองคนได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยา หรือ การแพทย์ในปี พ.ศ. 2505 ร่วมกับมอริส วิลคินส์

เมื่อ เจมส์ ดี วัตสันมาเคมบริดจ์นั้น คริกเป็นนักศึกษาปริญญาโทอายุ 35 ปี ส่วนวัตสัน อายุเพียง 23 ปี แต่ก็ได้ปริญญาเอกมาแล้ว ทั้งสองแลกเปลี่ยนความสนใจในการศึกษาพื้นฐานว่าข้อมูลทางพันธุกรรมถูกบรรจุในรูปของโครงสร้างโมเลกุลได้อย่างไร ทั้งสองคนพูดถึงดีเอ็นเออย่างไม่รู้จักจบสิ้น ชิ้นงานสำคัญจากการทดลองของวิลคินส์และนักศึกษาบัณฑิตศึกษาคือ เรมอนด์ โกสลิง ในปี พ.ศ. 2494 วิลคินส์ได้มาที่เคมบริดจ์และร่วมแลกเปลี่ยนความคิดเห็นและข้อมูลกับวัตสันและคริก จากการศึกษางานของนักวิทยาศาสตร์อีกหลายคนที่เกี่ยวข้องในสาขานี้ คริกและวัตสันจึงได้สร้างและจัดแสดงหุ่นจำลองของดีเอ็นเออันแรกที่คลาดเคลื่อน โดยเฉพาะวัตสันซึ่งวิตกว่ากำลังแข่งกับไลนัส พอลิงและพอลลิงอาจกำลังบ่งชี้โครงสร้างของดีเอ็นเออยู่ด้วย

หลายคนคาดเดาว่าหากพอลิงมีโอกาสเดินทางมาอังกฤษตามกำหนดในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2495 และได้เห็นการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของวิลคินส์/โกสลิง/แฟรงคลิน พลลิงก็น่าจะได้ความคิดกลับไปสร้างหุ่นจำลองเกลียวคู่ได้ บังเอิญกิจกรรมทางการเมืองของพอลิงทำให้รัฐบาลสหรัฐฯ ขัดขวางการเดินทางในช่วงนั้นไว้ จนกระทั่งอีกนานหลังจากนั้น พอลิงจึงได้มีโอกาสพบกับกลุ่มนักวิจัยดีเอ็นเอของอังกฤษ วัตสันกับคริกไม่ได้ทำงานในเรื่องดีเอ็นเออย่างเป็นทางการ คริกทำเรื่องนี้ในวิทยานิพนธ์ปริญญาเอก ส่วนวัตสันทำงานอื่นที่พยายามทดลองการใช้ผลึกของไมโอโกลบินกับการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ เมื่อ พ.ศ. 2495 วัตสันได้ทำการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ในไวรัสใบยาสูบและพบว่ามันมีโครงสร้างเป็นเกลียว เมื่อล้มเหลวมาครั้งหนึ่งแล้ว ทั้งคู่จึงลังเลที่จะทำการทดลองครั้งที่ 2 อีก ทั้งสอง “ถูกห้าม” ไม่ให้ทำงานเพื่อการสร้างหุ่นจำลองของดีเอ็นเอต่อ

จุดสำคัญที่ในการพยายามสร้างหุ่นจำลองดีเอ็นเอของคริกและวัตสันอยู่ที่ความเข้าใจในเคมีพื้นฐานของโรซาลินด์ แฟรงคลินที่บ่งชี้ว่าไฮโดรฟิลิกฟอสเฟตส่วนประกอบหลักของห่วงโซ่นิวคลิโอไทด์ของดีเอ็นเอน่าจะอย่ในตำแหน่งที่สามารถทำปฏิกิริยากับโมเลกุลของน้ำที่ด้านนอกของโมเลกุล ในขณะที่ฐานของไฮโดรโฟบิกควรจะถูกอัดอยู่ในแกนกลาง แฟรงคลินไปแลกเปลี่ยนความคิดเห็นนี้กับคริกและวัตสันเมื่อเธอชี้ให้เห็นในหุ่นจำลองอันแรกของทั้งสองคน (พ.ศ. 2494 ที่มีฟอสเฟตอยู่ด้านใน) ว่าผิดโดยชัดเจน

คริกกล่าวถึงความล้มเหลวของวิลคินส์ และโรซาลินด์ในความพยายามทำงานเพื่อหาโครงสร้างโมเลกุลของดีเอ็นเอด้วยด้วยการชี้ว่าหุ่นจำลองอันแรกผิด ซึ่งเป็นเหตุให้เขาและวัตสันได้ลงมือทำงานอีกเป็นครั้งที่สอง ทั้งสองคนได้ขออนุญาตจากแบรกก์และวิลคินส์และก็ได้รับอนุมัติให้ดำเนินงานได้ ในครั้งนี้ คริกและวัตสันได้ใช้ข้อมูลการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของตนเองที่นำไปแสดงในการประชุมแต่ยังไม่ได้ตีพิมพ์ของตนที่มีชื่อวิลคินส์เป็นผู้ร่วมงานด้วย รวมทั้งการใช้รายงานความก้าวหน้าเกี่ยวกับภาพที่ได้จากการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของแฟรงคลินที่รายงานต่อหอวิจัยของคิงส์คอลเลจของจอห์น แลนดอลล์เมื่อปลายปี พ.ศ. 2495 ด้วย

เป็นที่โต้เถียงกันมากว่าคริกและวัตสันควรใช้ข้อมูลการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของแฟรงคลินไปใช้อ้างอิงก่อนที่เธอจะมีโอกาสตีพิมพ์ได้หรือไม่ ต่อมาเปรุทซ์ก็ได้ตีพิมพ์เอกสารวิชาการกล่าวสนับสนุนว่าคริกและวัตสันได้ใช้ข้อมูลเฉพาะส่วนที่ได้พบปะแลกเปลี่ยนในเรื่องนี้ระหว่างวัตสันกับแฟรงคลินเมื่อปลายปี พ.ศ. 2494 แล้วเท่านั้น ไม่มีข้อมูลอื่นนอกจากที่ได้แลกเปลี่ยนความรู้ซึ่งกันและกันในครั้งนั้น และรายงานของแฟรงคลินดังกล่าวเป็นรายงานทางการแพทย์ที่มีขึ้นเพื่อใช้ในการพบปะระหว่างนักวิจัยกลุ่มต่างๆ ที่ทำงานภายใต้ “สภาวิจัยทางการแพทย์” (MRC-Medical Research Council) ด้วยกัน